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Biogen可以击败记忆小偷吗?

点击量:   时间:2017-05-12 05:01:28

以上是Sinelab的插图即使在Jeffrey Sevigny登上领奖台之前,很明显在阿尔茨海默氏症的研究领域发生了一些重大事件之前,Biogen的临床开发高级医疗主任可以点击他的PowerPoint套牌的第一张幻灯片,数百亿根据巴克莱银行,花旗集团和RBC Capital的热情报道,瑞士信贷集团的分析师在塞维尼3月20日在阿尔茨海默氏症和帕金森氏症国际会议上发表演讲的前一天,生物技术投资美元已被下注 Biogen的股票将飙升至每股500美元,高于他们估计不到两个月前的400美元目标当时公司取笑投资者,12月初,马萨诸塞州剑桥制药公司的股价已经从428美元上涨至41%关于其调查阿尔茨海默氏症药物aducanumab的调查结果,Sevigny将研究其细节完全在会议上三个月的股票上涨为Biogen的市值增加了惊人的290亿美元The Biogen实验室正在进行该公司实验性阿尔茨海默氏症药物的研究由Bob O'Connor拍摄的财富从某种意义上说,新闻已经发生但是,为了一个反复无常的事件,Sevigny向大约2,500名科学家,投资者和生物技术记者报道,他们挤进了法国尼斯的雅典卫城会议中心,他们似乎是惊心动魄的参加者,他们似乎无法帮助自己嗡嗡作响,因为他们用他们的智能手机拍下Sevigny幻灯片的照片,并在Twitter上点燃评论和点燃数据原因显而易见:有史以来第一次出现了一种药物,可以显着去除与阿尔茨海默病相关的脑斑,减缓可怕的认知患者遭受的挫折然而,那一刻的尴尬也是如此 - 一种集体的低语让人群想起了如果可能的话,这就是阿尔茨海默氏症,这毕竟是吃了有希望的药物并将它们吐出来的病理学,这种疾病对于制药科学来说,所有244种化合物都是最糟糕的打击平均值根据克利夫兰诊所的研究人员去年进行的一项研究(其中14名仍在进行临床试验),2002年至2012年的临床试验中只有一人获得了FDA的批准,相比之下,癌症药物的成功率为19%只有五种阿尔茨海默氏症药物获得批准,其中四种仍然在市场上所有药物都旨在治疗疾病的症状,如记忆丧失,而不是疾病本身 - 专家认为没有一种药物特别有效在美国有10个死因 - 阿尔茨海默氏症现在已经是6号 - 它是唯一一个无法预防,治愈,甚至减缓其进展的人前景更加糟糕对于像“adu”这样的药物(正如Fortune将其缩写),Biogen的实验性抗体,它依赖于β-淀粉样蛋白的破碎蛋白质,聚集在一起形成,可能是大脑中神经元窒息的斑块 - 引导一些人怀疑是否我们一直在追逐错误的目标超过70种抗淀粉样蛋白药物 - 包括礼来公司,罗氏的高知名药物,以及Elan,辉瑞和强生公司的共同努力 - 已在临床试验中进行了测试成功“我们之前见过他们,我们看到他们失败了,”晨星分析师Karen Andersen表示,在看到Biogen数据PET扫描阿尔茨海默病患者Biogen的54周aducanumab试验之前,他决定不要太兴奋左图显示治疗前;对,淀粉样蛋白斑块(红色)大大减少了BioGen的优点好像所有这些都不足以缓和兴奋,有这样的:Biogen对adu的研究是一个所谓的1b期,其目的仅仅是找到一个适当剂量的药物,并在初步程度上,评估其安全性该试验本身尚未完成,仅涉及166名患者,远远不足以得出任何明确的结论更重要的是,那些接受更高剂量药剂的人谁看到最大的反应也更容易发生潜在的严重并发症:他们的大脑肿胀仍然,当纳斯达克交易所交易时间在3月20日完成时,Biogen的股价为476美元,离瑞士信贷的高远不远目标 在尼斯会议的几天之内,高盛分析师将未来的adu峰值年度销售额挂钩 - 即使在最佳情况下,距离批准还需要数年 - 达到840亿美元华尔街的其他人将这一数字提高得更高而且阿尔茨海默氏症的研究社区也许并不像一些投资者那样气喘吁吁,许多人对他们曾经的药物试验感到兴奋在这个故事中采访的25位学术和行业研究人员中,很少有人没有注意到Biogen的研究结果热情“如果治疗的临床效益已经证实,这将是对阿尔茨海默氏症的科学斗争中的改变者,“阿尔茨海默氏症研究所执行主任埃里克雷曼说,哈佛医学院神经学教授布莱恩巴斯凯说,研究了老鼠对老鼠的影响: “这是迄今为止阿尔茨海默氏症最成功的临床试验”“有一点点狂热,”P Murali Doraiswamy说,杜克的神经认知障碍项目主任也对Biogen的研究结果印象深刻,或者正如一位着名的生物技术博主描述了这种情绪:“兴奋”甚至行业竞争对手似乎充满活力并给辉瑞神经科学部首席科学官Michael Ehlers留下深刻印象这是该领域多年来最大的突破之一听到很多人说,Biogen的药物已经为整个阿尔茨海默氏症的研究界进行了验证最后,许多人说,经过多年的失败和错误的开始,我们正处于一个转折点虽然这里不是一家公司的故事,而是两家公司的故事:第一家是Biogen,一家专注于单一药物的现金冲洗新人(由另一家生物技术公司发现);第二个是139岁的Eli Lilly,他花了26年的时间和无数的追求难以实现的目标,主要是在自己的研究实验室里他们是乌龟和野兔的制药版本 - 但是有一个转折目前,似乎,野兔正在赢得一项死刑判决,逐渐扼杀了一个人的记忆和独立,阿尔茨海默氏症是一种毁灭性的疾病,目前正在折磨着5300万美国人由于婴儿潮一代年龄增长,寿命延长,这个数字预计将在2025年达到800万左右到2050年,这个数字有望增加近三倍,即使预计更广泛的人口将增长约25%阿尔茨海默氏症,重要的是,这也是全国最昂贵的疾病照顾患者的费用 - 其中大部分由医疗保险和医疗补助 - 2014年为2140亿美元阿尔茨海默氏症协会预计,如果目前的趋势持续下去,到2050年这一数字将达到11万亿美元这些数字长期以来吸引了许多制药商作为一个巨大的未开发机会,这种压倒性的医疗挑战礼来了解这一潜力,但只有一个模糊的想法,当它雇用南加州大学的博士后研究员帕特里克·梅来研究这种疾病时,他们希望如何去做 1989年一个多世纪以前,德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)对他的病人奥古斯特·威瑟(Auguste Deter)的特殊精神状态产生了兴趣,这位51岁的女性似乎过早地失去了理智当时考虑到衰老老化的一个自然部分,但是,偶尔发生清醒的医生告诉医生,“我已经迷失了自己”,对于这样的命运似乎非常年轻当她在1906年去世时,阿尔茨海默解剖了她的大脑:它已经大大缩小了,它的组织染色时,在神经元内部和周围有斑点,这些沉积物后来被称为淀粉样斑块和神经原纤维缠结,或者是tau-被认为是阿尔茨海姆的标志呃左:Alois Alzheimer(坐在最左边)和1904-05慕尼黑大学精神病诊所的同事右:Auguste Deter,第一个被诊断患有这种疾病的病人,于1906年去世照片:Science Source尽管直到七十年后,制药行业才开始认识到阿尔茨海默氏症不是一种罕见疾病,而是痴呆症人群中痴呆症的主要来源,其抑郁症药物百忧解,现实,制药行业并没有认真对待这种疾病该疾病的一些研究资金,并在1995年它有一个叫做xanomeline的分子,该公司认为可以恢复痴呆患者的记忆 Lilly的市场营销部门非常兴奋,因为它说服管理层购买Alois Alzheimer在德国Marktbreit常春藤覆盖的小屋巴伐利亚州的少年时代家园,该团队希望通过该药物的推出来展示它但是它在临床上失败了测试奇怪的是,早期的候选药物没有关注阿尔茨海默博士自己在患者身上看到的两种异常脑沉积物:淀粉样蛋白和tau虽然四十年的研究尚未确定其在疾病发展中起作用的作用,有一种流行的理论称为淀粉样蛋白假说,它认为阿尔茨海默病患者的事情开始出现问题,因为β-淀粉样蛋白(一种通常在脑中循环的蛋白质)开始在那里积聚 - 或者是因为产生的太多或者因为从器官中清除的不足这种淀粉样蛋白聚集并在神经元周围形成斑块,使突触上升并抑制细胞工作反过来,这会引发tau问题,tau是一种参与基本细胞功能的神经元中的蛋白质随着这些斑块和tau的“缠结”在大脑中增殖,神经元死亡,越来越多的心理活动被扼杀了Patrick May是其中之一这个想法的第一个支持者早期,他的团队下了一个他们称为LY-411575的化合物,它在老鼠身上测试得很好May可以确定它有一天会被载入医学教科书但是当在狗身上进行测试时,它会填满他们的胃肠道粘液没有去一个接一个,他发现自己对淀粉样蛋白靶向分子有希望只会让它在动物模型中变坏或在人体测试中熄火最终,尽管如此,semagacestat通过早期测试的挑战,这是莉莉第一次使用老年痴呆症的药物除了皮疹外,似乎没有任何负面影响2008年,在五月开始在礼来工作近二十年后,他的团队成立了公司首先,大规模的3期阿尔茨海默氏症试验阶段3研究通常是人类药物测试中最大和最昂贵的阶段,这一项涉及31个国家的2,600名参与者,他们将被研究21个月来自该研究的独立安全监测员的电话有一个问题:接受该药物的参与者在认知测试中的得分比安慰剂组得更差Semagacestat似乎加速了他们的下降试验结束了“我们被惊呆了”,Eric Siemers说,当时莉莉的老年痴呆症项目的医疗主任“如果它没有奏效,我们已经准备好应对这种可能性了,但是没有人预料到所有的泪水都会流下来”梅,在这个消息发布前几个月意外失去了他的妻子,唯一的安慰是,她不在那里看他的21年工作达到了什么“这是毁灭性的”,他说“只是毁灭性的”这就是公关当乔治·斯坎戈斯于2010年7月到达Biogen时,阿尔茨海默氏症药物开发的概述作为一名博士后研究员,生物学家登上了纽约时报的头版,帮助设计了第一只转基因小鼠,Scangos在加入之前就是一名教授 80年代后期生物技术世界的排名自2010年7月乔治·斯坎戈斯成为首席执行官以来,Biogen的股票已上涨近700%,这意味着股东年度回报率达到55%Bob O'Connor为Fortune拍摄的照片Biogen当时面临的挑战是管理比学术更多,但他继承的公司广泛而薄弱,科学家在五个治疗领域工作,好像它是一个规模四倍的制药商“我们有太多人告诉两个人做什么和参加会议这一天,“他说这个国家最古老的独立生物技术公司以其少数开创性的多发性硬化症药物而得名这对于Scangos来说是有意义的他认为,在不那么合情合理的情况下,他试图在肿瘤学和心血管类别中竞争,其中一些竞争对手领先,所以他很快就关闭了这些项目一个更难的问题是如何处理生物技术公司刚刚起步的老年痴呆症专注于单一抗淀粉样蛋白抗体aducanumab的努力,来自一家名为Neurimmune Alzheimer's的瑞士公司并不是Biogen的天然领域 多年来一直困扰着规模更大,资源更充足的制药公司的这种疾病从未在其剧本中占据突出地位至少有四家制药公司,包括礼来公司和辉瑞公司,正在积极研究抗体,就像Biogen一样,靶向淀粉样蛋白Biogen可能完全是第五个跨越终点线的可能性最终可能是它最终只是另一家公司投入大量产品 - 中枢神经系统的平均药物消耗150亿美元并需要15年才能开发 - 最终未能进入市场仍然困扰着这个领域是Elan从2001年开始的灾难性审判的记忆,当时这家爱尔兰公司(自OTC制药公司Perrigo收购)向患者注射了一种β-淀粉样蛋白,理论上它会激发针对斑块的免疫反应当6%的临床试验参与者发生脑膜脑炎,大脑和spi的严重炎症时,希望破灭了研究人员之间已经存在分歧 - 那些想要专注于β-淀粉样蛋白(“BAPtists”)的人和那些认为tau是一个更有价值的目标(“嘲讽者”)的人 - 每个新的淀粉样蛋白药物失败只会扩大科学评论家越来越多地抱怨阿尔茨海默氏症的研究偏离了轨道,数十年的努力和数十亿美元的浪费是针对错误的牛眼,Scangos在14年前拜访拜耳时曾经研究过阿尔茨海默氏症的短暂时间如果我认为我深入理解它本来是愚蠢的,“他现在说,”但是你仍然需要做一些赌注“这就是Al Sandrock进来的一个看跌的人,黑头发的震惊和疯狂的科学家的气息关于他,Sandrock是Biogen神经学研发部门的负责人,他很想告诉他的新老板adu抗体来自瑞士老年捐赠者的免疫细胞中表达的遗传信息特别健康和精神上的快速预感是,同样的事情让这些人保持老龄化也可能有助于保持阿尔茨海默病患者的思想从Aducanumab背后的大脑失败左起,实验医学副总裁Ajay Verma;首席医疗官Al Sandrock;研发执行副总裁道格·威廉姆斯在Biogen位于马萨诸塞州剑桥市的总部讨论他们的阿尔茨海默氏症抗体.Bob O'Connor为Fortune Biogen拍摄的科学家们一直在努力在实验室开发类似的化合物而无济于事“我们一直在努力桑德罗克回忆说:“同时,我在苏黎世的朋友罗杰正在把它们从我们正在寻找的特征中完全捕获出去!”从老式技术开始 - 从免疫小鼠开始 - 我们有一段时间了 “事实上,抗体似乎具有显着的特性它与淀粉样蛋白斑块结合得很好,当它在老年小鼠中进行测试时,斑块大大减少了Biogen许可来自Neurimmune的抗体,购买全球开发和商业化的权利以换取版税它起源于人类提出了有趣的挑战:为了在动物模型中测试抗体,Biogen将不得不对其进行小鼠化或“mousify”他的行业通常采取另一种方式,人体化在老鼠身上设计的抗体很少有Sandrock的同事分享他对分子的热情,然而,许多人认为该公司进军阿尔茨海默氏症领域是纯粹的愚蠢一方面,抗体被认为是一种可疑的方法 - 太大甚至无法穿透血脑屏障,这对于达到目标至关重要然而,重要的不是同事怀疑adu,而是Scangos相信Sandrock“首席执行官正在评估你所拥有的人,“斯坎戈斯说道”你必须下注谁才华横溢,谁说实话,谁是直率,谁有良好的科学和良好的医学“在未来几年Biogen看到其竞争对手的四种抗淀粉样蛋白抗体在临床开发中失败或停止甚至Sandrock,一位真正的信徒,感受到了压力“我受到许多同事外界的打击de和当然在内部,淀粉样蛋白假说是错误的,“他说,他的老板,至少没有被吓到”人们过度推广负面数据,“Scangos说 当事情不起作用时,他说,“要问的问题是,'为什么不起作用'”这就是Biogen团队对adu的竞争对手提出的要求证据提出了三个不同的答案,他们认为第一,一些人正在测试他们的药物对那些不一定患有阿尔茨海默病的患者开始第二次,目前尚不清楚一些竞争对手是否实际上击中了他们的目标 - 也就是说,淀粉样蛋白和第三,公司正在测试他们的药物太晚了:病人走得太远了Scangos到达Biogen时做出的一个更明智的决定是雇用Ajay Verma Verma,他是一位精力充沛的神经病学家,此前曾在Novartis和Merck工作,并就脑疾病进行了大量的演变,被同事描述为公司的“Q” - 詹姆斯邦德电影的资源丰富的发明者(正式他的头衔是实验医学的副总裁)这是他的团队的工作对于figu了解如何最好地测试adu他的第一个任务是确保试验中的患者患有阿尔茨海默氏症 - 这是令人惊讶的难以做到的事情直到最近才有可能确定某人只有通过尸检才能患上这种疾病(同样的)为了在活着的病人身上做出诊断,医生必须密切关注痴呆症的恶化,主要依靠朋友和家人的描述或者有点粗暴的心理测试的结果然而,进入网络Verma的痴呆症形式为Biogen的患者筛查过程带来了一项重要的新兴技术 - 成像设备允许临床医生精确定位大脑中的淀粉样蛋白(以及最近的tau)沉积物并可视化疾病的进展这一点的重要性申请加入Biogen的第1阶段adu试验的患者比其听起来要大得多,令人震惊的40%患者没有虽然有早期痴呆症的迹象,但可能听起来很明显,但一般来说,抗淀粉样蛋白药物对大脑中没有淀粉样蛋白沉积的患者不起作用事实上,这是一个困扰另一个试验的因素Lilly药物失败,soillyzumab Lilly发现 - 事实上,不幸的是 - 在“sola”的大型3期试验中,多达25%的参与者在大脑中没有淀粉样斑块Jan Lundberg,科学执行副总裁Eli Lilly的技术和权利,2010年与研究团队负责人Richard Mohs及研究团队负责人Richard Siemers谈论阿尔茨海默氏症的研究成果,Lilly研究团队的医学主任Eli Lilly致力于医学风险最高的赌注之一Doug McSchooler -Bloomberg / Getty Images当然,第二项任务是确保药物达到正确的目标同样,答案涉及上述相同的成像技术,具有讽刺意味的是,它依赖于放射性示踪剂o Lilly Biogen的创新是在第一阶段试验中支付所有这些疯狂昂贵的成像,这是一项早期研究,通常用于确定实验剂的适当剂量在其adu试验中,166名患者志愿者接受了一次程序 - 从多个核磁共振成像和葡萄糖脑PET扫描到腰椎穿刺但是真正的游戏改变者正在决定患者人群会再次发生,这一观点来自于莉莉的失败试验,其中包括给予淀粉样蛋白 - 在疾病的最早期阶段向患者清理药物,在造成太大损害之前,事实证明,淀粉样蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中开始积累,在他们出现症状之前大约15年在整个领域,这个发现相当于一个闪电:也许药物不起作用,因为它们被给予太晚这就是为什么Biogen的adu试验产生了如此多的兴奋它显示患有轻度甚至早期(或“前驱”)的患者 - 阿尔茨海默氏症可以从早期治疗中受益虽然该试验不是为了测量它,但该药似乎可以减缓阿尔茨海默病患者的回忆和心理敏捷性的下降一年之后治疗后,接受该药物的试验志愿者在认知测试中的表现明显优于安慰剂组,但考虑到样本量非常小(并且测试本身可能是湿软的),应该谨慎使用这些结果 尽管如此,这种明显的临床变化伴随着生物学变化的坚实证据 - 淀粉样蛋白斑块的显着减少 - 这一事实使得这一发现具有一定的可信度,这正是Biogen团队所看到的,即使他们不相信“坦率地说,我们感到很惊讶,”Doug Williams说,他于2011年加入Biogen担任研发负责人“我一直在等待一些不合适的东西,但是每一条数据都挂在一起 - 这是剂量反应和时间依赖,安慰剂看起来应该看起来它在所有的措施上工作“在公司外面,许多药物管理人员也感到有启发性的兴奋Biogen的早期发现,如果得到证实,提供了罕见的金融大奖如果抗阿尔茨海默氏症的药物最终证明是作为预防性药物有效 - 患者及早服用它们,并且通常与数百万人服用他汀类药物以避免心脏病一样 - 商业模式可能非常有用有利可图国家老龄化研究所(NIA)现在正在资助一些预防性研究以测试该理论Duke的Doraiswamy说这已经重新激活了这个领域“你可能需要治疗四到六年,或预防性治疗10年”,他说:“显然这是一个非常有利可图的机会”去年12月,在Biogen在尼斯的戏剧性演示前三个月,该公司宣布它正在从第一阶段测试跳到第三阶段 - 这是一项针对大量患者的昂贵试验但即使结果很好分析人士猜测,Biogen将至少在2018年之前无法在市场上获得药物(也许反映了这一现实,股价已经回落;在4月下旬的新闻发布时,它的交易额为423美元)这意味着乌龟和兔子之间的竞争几乎没有结束礼来公司已经开始进行第三期3期试验 - 这次只在预先筛查出患有轻度阿尔茨海默病的患者中NIA是在其中一项研究中也评估了Lilly药物,这似乎在一些患者中显示出轻微的认知益处它也可能在2018年出现此外,两家公司在他们的管道中都有大量其他阿尔茨海默氏症药物说Biogen的威廉姆斯:“我们专家说,如果他们获得批准,他们所有人都可能有空间在市场上越来越多的证据表明阿尔茨海默氏症是一种复杂的疾病,深受每位患者个体生物学的影响与癌症一样,它很可能在大多数患者中治疗阿尔茨海默氏症需要综合治疗最后,或许,